体調不良の原因はリーキーガット症候群かも？

近年、腸の状態が全身の健康状態に対して及ぼす影響の大きさに注目が集まっています。

特に、腸の過度の透過性のために血流内に腸内の未消化物質が入り込むのが特徴の「リーキーガット症候群」が食物アレルギーをはじめとする様々な自己免疫疾患などの病気の発症に関与している可能性が示唆されています。

そこで今回は、リーキーガット症候群の特徴、原因、改善方法を詳しく解説します。

リーキーガット症候群とは？

リーキーガット症候群は最近になって注目され始めている病気の一つであり、日本では腸管壁浸漏症候群とも呼ばれています。

ヒトの消化管には、口から取り入れた飲食物を細かく消化し、必要な栄養分と水分を吸収する働きがあります。栄養分と水分の吸収が行われるのは小腸や大腸ですが、腸管内には吸収されるべき物質が血管内に取り込まれるための非常に細かい「穴」が開いています。これらの「穴」は通常は消化済みの栄養素や水分は吸収するが未消化の物質などは透過させません。しかし、「穴」が大きくなってしまうと腸管内の細菌や未消化のたんぱく質などが血流に入り込んで、アレルギーや自己免疫疾患の症状を引き起こしてしまうのです ^{[#]Perrier C, Corthésy B. Gut permeability and food allergies. Clinical & Experimental Allergy. 2011;41: 20–28.  [#]Mu Q, Kirby J, Reilly CM, Luo XM. Leaky Gut As a Danger Signal for Autoimmune Diseases [Internet]. Frontiers in Immunology. 2017. doi:10.3389/fimmu.2017.00598} 。

現在のところ明確な関与は証明されていませんが、多くの病気でリーキーガット症候群の特徴である「腸の透過性」が亢進していることが分かっており、何らかの関連があるのではないかと考えられているのです^{[#]Vancamelbeke M, Vermeire S. The intestinal barrier: a fundamental role in health and disease [Internet]. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 2017. pp. 821–834. doi:10.1080/17474124.2017.1343143} 。

リーキーガット症候群との関連性が指摘されている疾患

では、実際にリーキーガット症候群が発症に関与すると考えられている主な病気を挙げてみましょう。

• セリアック病
  自己免疫疾患の一つであり、グルテンと呼ばれるたんぱく質によって腸の透過性が増し、下痢などの症状を引き起こす病気です^{[#]Sander GR, Cummins AG, Henshall T, Powell BC. Rapid disruption of intestinal barrier function by gliadin involves altered expression of apical junctional proteins. FEBS Lett. 2005;579: 4851–4855.} 。セリアック病患者の多くは腸の透過性が高いことが分かっており、リーキーガット症候群との関連が指摘されています^{[#]Sapone A, Lammers KM, Casolaro V, Cammarota M, Giuliano MT, De Rosa M, et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011;9: 23.} 。
   
• Ⅰ型糖尿病
  血糖値を下げるインスリンを産生する膵臓のβ細胞が自己免疫の異常によって攻撃されることで、インスリンが正常に産生されなくなる病気です^{[#]Gillespie KM. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention. CMAJ. Canadian Medical Association; 2006;175: 165.} 。近年の研究では、β細胞を攻撃する自己免疫反応が腸から血流内に漏れ出る有害物質によって引き起こされている可能性があるとの報告が多数なされています^{[#]Gillespie KM. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention. CMAJ. Canadian Medical Association; 2006;175: 165.  [#]de Kort S, Keszthelyi D, Masclee AAM. Leaky gut and diabetes mellitus: what is the link? Obes Rev. 2011;12: 449–458.} 。
   
• クローン病
  自己免疫の異常によって腸管に慢性的な炎症が生じ、下痢や腹痛などの症状を引き起こす病気です^{[#]Feld L, Glick LR, Cifu AS. Diagnosis and Management of Crohn Disease. JAMA. 2019; doi:10.1001/jama.2019.3684} 。クローン病に於いても腸の透過性が亢進している患者が多く、腸の透過性亢進がクローン病の発症リスクとなり得ることが報告されています^{[#]Ma TY. Intestinal Epithelial Barrier Dysfunction in Crohn’s Disease. Proc Soc Exp Biol Med. 1997;214: 318–327.} 。
   
• 過敏性腸症候群
  下痢と便秘を交互に繰り返すのが特徴の病気であり、明確な発症メカニズムは解明されておらず、ストレスなどの精神的な要因が発症に大きく関与していると一般には考えられています^{[#]Camilleri M, Gorman H. Intestinal permeability and irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2007;19: 545–552.} 。一方で、下痢症状が強く現れる患者は腸の透過性が著しく亢進していることが証明されています^{[#]Dunlop SP, Hebden J, Campbell E, Naesdal J, Olbe L, Perkins AC, et al. Abnormal intestinal permeability in subgroups of diarrhea-predominant irritable bowel syndromes. Am J Gastroenterol. 2006;101: 1288–1294.} 。
   
• 食物アレルギー
  食物に含まれるたんぱく質がアレルゲンとなって種々のアレルギー反応を引き起こす病気です。食物アレルギーがある人は、腸の透過性が亢進していて、血流内にアレルゲン（つまりアミノ酸のレベルにまで消化がまだ進んでいないたんぱく質）が流れ込むことでアレルギー症状が引き起こされると考えられています^{[#]Perrier C, Corthésy B. Gut permeability and food allergies. Clinical & Experimental Allergy. 2011;41: 20–28.  [#]Dunlop SP, Hebden J, Campbell E, Naesdal J, Olbe L, Perkins AC, et al. Abnormal intestinal permeability in subgroups of diarrhea-predominant irritable bowel syndromes. Am J Gastroenterol. 2006;101: 1288–1294.} 。

リーキーガット症候群の発症原因は？

リーキーガット症候群はどのようなメカニズムで発症するかは明確に解明されていません。しかし、以下のような発症要因が考えられます。

• 過剰な糖の摂取
  糖分の過剰摂取は悪玉菌を増やし、腸管内で炎症を起こす要因になるだけでなく、腸管の透過性を直接亢進させる可能性があります ^{[#]Do MH, Lee E, Oh M-J, Kim Y, Park H-Y. High-Glucose or -Fructose Diet Cause Changes of the Gut Microbiota and Metabolic Disorders in Mice without Body Weight Change. Nutrients. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI); 2018;10. doi:10.3390/nu10060761  [#]Pereira MT, Malik M, Nostro JA, Mahler GJ, Musselman LP. Effect of dietary additives on intestinal permeability in both Drosophila and a human cell co-culture. Dis Model Mech. Company of Biologists; 2018;11. doi:10.1242/dmm.034520  [#]Lerner A, Matthias T. Changes in intestinal tight junction permeability associated with industrial food additives explain the rising incidence of autoimmune disease. Autoimmun Rev. 2015;14: 479–489.} 。
   
• 非ステロイド性抗炎症薬鎮痛剤として一般的に使われる非ステロイド性抗炎症薬の長期間に渡る使用は腸管のバリア機能を低下させ、リーキーガットを引き起こし、小腸に傷害を起こすことが臨床試験で報告されています^{[#]Bjarnason I, Takeuchi K. Intestinal permeability in the pathogenesis of NSAID-induced enteropathy. J Gastroenterol. 2009;44 Suppl 19: 23–29.} 。
   
• 栄養素欠乏
  ビタミンAやビタミンD、亜鉛や鉄分などの栄養素が欠乏することで腸壁のバリア機能が低下することが分かっています ^{[#]Hossain MI, Haque R, Mondal D, Mahfuz M, Ahmed AMS, Munirul Islam M, et al. Undernutrition, Vitamin A and Iron Deficiency Are Associated with Impaired Intestinal Mucosal Permeability in Young Bangladeshi Children Assessed by Lactulose/Mannitol Test. PLoS One. Public Library of Science; 2016;11. doi:10.1371/journal.pone.0164447  [#]Assa A E al. Vitamin D deficiency promotes epithelial barrier dysfunction and intestinal inflammation. - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 16 May 2019]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24755435  [#]Skrovanek S, DiGuilio K, Bailey R, Huntington W, Urbas R, Mayilvaganan B, et al. Zinc and gastrointestinal disease. World J Gastrointest Pathophysiol. Baishideng Publishing Group Inc; 2014;5: 496.} 。
   
• 食物アレルギー
  アレルギー体質の人がアレルゲンを摂取することで腸管内で炎症を引き起こし、さらに肥満細胞が腸細胞間のいわゆる「穴」を大きくすることでリーキーガットに繋がり、アレルゲンが血流に入り込むことで、アレルギー症状や過敏性腸症候群をより悪化させるのではないかと指摘されています ^{[#]Perrier C, Corthésy B. Gut permeability and food allergies. Clinical & Experimental Allergy. 2011;41: 20–28.  [#]Van Spaendonk H, Ceuleers H, Witters L, Patteet E, Joossens J, Augustyns K, et al. Regulation of intestinal permeability: The role of proteases. World J Gastroenterol. 2017;23: 2106–2123.  [#]Vivinus-Nébot M, Dainese R, Anty R, Saint-Paul MC, Nano JL, Gonthier N, et al. Combination of allergic factors can worsen diarrheic irritable bowel syndrome: role of barrier defects and mast cells. Am J Gastroenterol. 2012;107: 75–81.} 。
   
• ストレス
  精神的なストレスもコルチゾールというストレスホルモンが増加することで腸管の透過性の亢進と関連していると考えられています^{[#]Zong Y, Zhu S, Zhang S, Zheng G, Wiley JW, Hong S. Chronic stress and intestinal permeability: Lubiprostone regulates glucocorticoid receptor‐mediated changes in colon epithelial tight junction proteins, barrier function, and visceral pain in the rodent and human [Internet]. Neurogastroenterology & Motility. 2019. p. e13477. doi:10.1111/nmo.13477} 。
   
• SIBO
  小腸で過剰に細菌が増殖してしまうSIBO（小腸細菌異常増殖症）という疾患はリーキーガットとも関連していると報告されています^{[#]Riordan SM, McIver CJ, Thomas DH, Duncombe VM, Bolin TD, Thomas MC. Luminal Bacteria and Small-Intestinal Permeability [Internet]. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1997. pp. 556–563. doi:10.3109/00365529709025099} 。

  【関連記事】「おならやげっぷがよく出るあなた、SIBO（小腸内細菌異常増殖症）かも。」
   

• 酵母の過剰増殖
  腸管には細菌だけでなく、酵母菌も生息していますが、カンジダなどの酵母菌が異常増殖してしまうとリーキーガットを引き起こす可能性があります^{[#]Yamaguchi N, Sugita R, Miki A, Takemura N, Kawabata J, Watanabe J, et al. Gastrointestinal Candida colonisation promotes sensitisation against food antigens by affecting the mucosal barrier in mice. Gut. 2006;55: 954–960.} 。
   
• グルテン
  小麦のタンパク質、グルテンを形成するグリアジンという成分は、セリアック病患者やグルテン過敏症患者のみならず、健康な被験者の腸の透過性も高めることが最近の研究で報告されています^{[#]Hollon J, Puppa EL, Greenwald B, Goldberg E, Guerrerio A, Fasano A. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients. 2015;7: 1565–1576.} 。

  【関連記事】「原因不明の体調不良は小麦粉のグルテンが原因かも？グルテンフリーの有効性」
   

• レクチン
  レクチンは様々な植物に含まれるタンパク質で、消化器官での分解に対する抵抗性を示すため、種類によっては腸まで到達して悪影響を与えるものもあります^{[#]Gong T E al. Plant Lectins Activate the NLRP3 Inflammasome To Promote Inflammatory Disorders. - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 17 May 2019]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28087670} 。特に小麦由来である小麦胚芽レクチン（WGA)は腸内で免疫細胞による炎症を誘導することでリーキーガットを引き起こす可能性があると考えられています^{[#]de Punder K, Pruimboom L. The dietary intake of wheat and other cereal grains and their role in inflammation. Nutrients. 2013;5: 771–787.} 。

  【関連記事】「意外な食べ物にも含まれている？避けるべき4つの反栄養素」

リーキーガット症候群の改善方法とは？

上記のように、リーキーガット症候群の発症要因には様々なものが挙げられています。症状の改善を目指すには、これらの要因を解決していくことが大切です。
日常生活上で改善できる方法としては、砂糖をはじめとした炭水化物の摂取量を抑え、発酵食品や高線維食品を積極的に摂取して腸内環境を整えることが挙げられます^{[#]Zeng J, Li Y-Q, Zuo X-L, Zhen Y-B, Yang J, Liu C-H. Clinical trial: effect of active lactic acid bacteria on mucosal barrier function in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28: 994–1002.  [#]Pham VT, Seifert N, Richard N, Raederstorff D, Steinert R, Prudence K, et al. The effects of fermentation products of prebiotic fibres on gut barrier and immune functions in vitro. PeerJ. PeerJ, Inc; 2018;6. doi:10.7717/peerj.5288  [#]Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, Ockhuizen T, Schulzke J-D, Serino M, et al. Intestinal permeability – a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. BioMed Central; 2014;14. doi:10.1186/s12876-014-0189-7} 。

また、そのほかにも、普段から良質な睡眠・休息時間を確保してストレスを溜めにくい生活習慣を心がけること^{[#]Li Y, Hao Y, Fan F, Zhang B. The Role of Microbiome in Insomnia, Circadian Disturbance and Depression. Front Psychiatry. 2018;9: 669.} 、喫煙^{[#]Berkowitz L, Schultz BM, Salazar GA, Pardo-Roa C, Sebastián VP, Álvarez-Lobos MM, et al. Impact of Cigarette Smoking on the Gastrointestinal Tract Inflammation: Opposing Effects in Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis [Internet]. Frontiers in Immunology. 2018. doi:10.3389/fimmu.2018.00074} やアルコール^{[#]Bishehsari F, Magno E, Swanson G, Desai V, Voigt RM, Forsyth CB, et al. Alcohol and Gut-Derived Inflammation. Alcohol Res. 2017;38: 163–171.} の過剰摂取を控える、などの対策も有用と考えられています。

また、腸の壁を修復して透過性を低下させるL-グルタミン^{[#]Bertrand J, Ghouzali I, Guérin C, Bôle-Feysot C, Gouteux M, Déchelotte P, et al. Glutamine Restores Tight Junction Protein Claudin-1 Expression in Colonic Mucosa of Patients With Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2016;40: 1170–1176.} などもおススメです。腸の透過性を整えるためには、プロバイオティクスの摂取も効果的^{[#]Rao RK, Samak G. Protection and Restitution of Gut Barrier by Probiotics: Nutritional and Clinical Implications. Curr Nutr Food Sci. 2013;9: 99–107.} 。プロバイオティクスはサプリメントの一種であり、自然の発酵食品にも含まれる善玉菌を含むため、腸内細菌環境を整える効果が期待できます^{[#]Sanders ME. Probiotics and microbiota composition [Internet]. BMC Medicine. 2016. doi:10.1186/s12916-016-0629-z} 。しかし、SIBOの場合には小腸で異常増殖している細菌を更に増やし火に油を注ぐという逆効果の可能性があるので注意が必要です^{[#]Rao SSC, Rehman A, Yu S, Andino NM de. Brain fogginess, gas and bloating: a link between SIBO, probiotics and metabolic acidosis. Clin Transl Gastroenterol. 2018;9: 162.} 。

リーキーガット症候群はまだまだ不明な点が多く、発症メカニズムや予防・治療法などには明確には解明されていない点も多々あります。日本では一般にまだあまり知られておらず、その存在を認識すらしていない医師もいるほど。しかし、欧米を中心とする研究では、リーキーガット症候群の根本となる「腸の透過性の亢進」はアレルギーや自己免疫が関与する多くの病気で認められており、何らかの関連が疑われています。

腸の透過性は健康状態を左右する重要なバロメーターとも考えられており、今後も発症のメカニズムや要因の解明が進み、多くの病気の治療に応用されることが期待されています。